诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
英国“脱欧”三年 “最初的梦想”实现了吗？******
(国际观察)英国“脱欧”三年 “最初的梦想”实现了吗？
中新社北京2月1日电 题：英国“脱欧”三年 “最初的梦想”实现了吗？
作者 张焕迪 肖玉笛
距离2020年1月31日英国正式退出欧盟已有三年时间。三年里，“脱欧”如何影响英国？支持英国“脱欧”的人数比例为何会下降？“脱欧”后的英国与欧盟关系如何？中国社会科学院欧洲研究所副研究员、英国问题专家孔元接受中新社专访时指出，英国虽然实现了“脱欧”的部分政治诉求，但其经济问题并未因“脱欧”迎刃而解，这极大影响了英国国内对“脱欧”问题的民意倾向，英国与欧盟关系也因“脱欧”问题受到考验。
“脱欧”为寻自由 实则难偿所愿
孔元指出，对自身“被边缘化”的担忧是英国选择“脱欧”的重要原因。随着欧盟一体化程度加深，英国对欧盟事务决策的影响力却在逐渐下降。21世纪以来欧洲面临的欧元危机、难民潮等问题也令英国对欧盟的部分制度和决定愈发不满。
孔元认为，英国“脱欧”的部分政治诉求确实得到了实现。英国脱离欧盟后不再受到欧盟法律法规的限制，进而重获更多自主权，能够通过修改或制定法规帮助国家发展。另外，以前首相约翰逊为代表的英国保守党人通过推进“脱欧”议程获得民众支持，稳固了执政权力。
同时，英国希望通过“脱欧”成为一个对全球事务有影响力的“世界的英国”，而不仅仅是一个只对欧洲事务有影响力的“欧洲的英国”。孔元认为，在这一点上英国未能得偿所愿。
“从英国脱离欧盟后在全球作出的外交努力中可以看出，英国有表现自身全球领导力的意愿，但实际上缺乏执行和贯彻这种意愿的能力。英国对自身国家实力的认知也高于许多国家对其的定位。”孔元分析称。
“脱欧”令经济雪上加霜 国内民意动摇
孔元指出，尽管有人认为，从长远来看英国将通过“脱欧”获得经济利益，但实际上，英国迄今几乎未能实现任何“脱欧”的经济诉求。
孔元称，与政治诉求类似，英国希望通过“脱欧”开拓更广阔的市场，与亚太等地区的更多国家达成贸易伙伴关系，但此举收效不佳。“尽管英国已经与日本、澳大利亚等几个国家签订自贸协议，但与美国等国的自贸协定签署遥遥无期，在加入全面与进步跨太平洋伙伴关系协定(CPTPP)等关键问题上也需要更多时间。”
孔元同时指出，英国经济本身就存在结构性问题，如去工业化严重、对消费和服务依赖程度较高、劳动力数量不足等。在这些问题上，“脱欧”不仅没有起到缓解作用，反倒雪上加霜。
英国首都伦敦作为全球重要的金融城市，“脱欧”之后大批金融机构离开伦敦迁往其他地区，英国流失了大量人才，竞争力因此下降。2022年以来的乌克兰危机也使英国经济承压更重，一段时间以来英国各界的罢工就是经济衰退的一个缩影。
英国2016年举行“脱欧”全民公投时，支持“脱欧”的人数比例为52%。但数据统计机构Statista近期发布的一项民调结果显示，54%的受访英国人认为离开欧盟是错误的，仅34%的人认为这是正确的决定。
对此，孔元称，越来越多的英国“脱欧”派人士开始动摇甚至后悔自己的选择，经济问题是导致这种现象的重要原因。
“脱欧”遗留棘手难题 英欧关系面临考验
有德国媒体认为，英国“脱欧”后，欧盟失去了其第二大经济体及欧盟预算的第二大净捐助国，对欧盟自身发展有着不可挽回的负面影响。尽管欧盟方面多次劝说英国放弃“脱欧”，但也未能阻止英国“脱欧”成为事实。“脱欧”问题遗留的诸多争议与难题也考验着英国与欧盟的关系。
“北爱尔兰相关问题就是遗留下来的一个棘手难题。虽然英国与欧盟在相关问题上达成一定共识并签订了‘北爱尔兰议定书’，但其中部分规定存在问题，英欧双方至今仍无法就修改规定达成一致。”孔元称，“另一方面，英国与欧盟仅在贸易方面达成了‘脱欧’协议，在防务安全合作方面却没有确定一个新的成熟机制，相关问题至今也没有解决。”
孔元认为，复杂的“脱欧”问题导致英国政府与欧盟关系出现裂痕，特别是在特拉斯担任英国首相的一段时间里。不过，苏纳克2022年10月接任英国首相后作出了许多努力试图修复英国与欧盟的关系。“苏纳克意识到，只有处理好与欧盟的关系，才有可能解决英国经济问题。”孔元说。(完)
